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氨基酸及其衍生物 抑制劑 常見(jiàn)氨基酸及蛋白質(zhì)類(lèi)藥
R788(FOSTAMATINIB DISODIUM)
發(fā)布者:信康   瀏覽次數:
  • 產(chǎn)品名稱(chēng):R788(FOSTAMATINIB DISODIUM)
  • CAS:1025687-58-4
  • 別名:FOSTAMATINIB;FOSD;TAMATINIBFOSDIUM;6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-4-[(膦酰氧基)甲基]-2H-吡啶并[3,2-B]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮鈉鹽;FOSTAMATINIB二鈉鹽
  • 英文名:R788(Fostamatinib disodium)
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    • 生物活性R788 (Fostamatinib) Disodium是活性代謝產(chǎn)物R406的前體藥物,是一種Syk抑制劑,IC50為41 nM,強效抑制Syk但不抑制Lyn,對Flt3作用效果弱5倍。Phase 3。
    • 體外研究R935788是R406亞甲基磷酸言藥物前體,可在體內快速轉化為R406。R406(R935788的活性形式)選擇性抑制Syk依賴(lài)性信號,EC50為33 nM 到171 nM,比作用于Syk非依賴(lài)性通路更有效。 R406抑制多種彌散性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)細胞系增殖,EC50為 0.8 μM到8.1 μM。 R406 處理,降低BLNK, Akt, GSK-3, FOXO和ERK 磷酸化。此外, R406作用于TCL1白血病,完全抑制抗-IgM抗體誘導的BCR信號。盡管TCL1白血病中存在高水平的組成型激活的Syk,但是R406對白血病細胞沒(méi)有選擇毒性。
    • 體內研究考慮到R406作用于小鼠的血漿半衰期短于 2小時(shí),R935788分3次給藥,每次間隔3小時(shí),確保在每次給藥期間Syk得到持續抑制,模仿作用于人類(lèi)的較長(cháng)血漿半衰期 (15小時(shí))。盡管在體外細胞毒性作用相對溫和,但是R935788在體內顯著(zhù)抑制白血病細胞增殖和存活,這與阻止抗原依賴(lài)性B細胞受體(BCR)的信號相關(guān),而與抑制組成型Syk活性無(wú)關(guān)。R935788每天按80 mg/kg劑量處理小鼠,持續 18-21 天,有效抑制 TCL1-002, TCL1-551 和 TCL1-870腫瘤生長(cháng),在處理末期觀(guān)察不到白血病 CD5+/B220+細胞,R935788顯著(zhù)延長(cháng)處理鼠的壽命,平均壽命從 45/46天提高到170/172 天, 且在后期6個(gè)月的處理期間完全根除相當大比例的惡性細胞,且不會(huì )影響正常 B 淋巴細胞的產(chǎn)生。R935788治療也誘導正常和惡性B細胞從脾臟和淋巴結中短暫遷移到外周血中,隨后選擇性抑制惡性B細胞生長(cháng)。此外, R935788作用于Eμ-TCL1轉基因小鼠,也有效作用于自發(fā)的TCL1白血病。
    • 特征R935788是臨床上常用的藥物前體 R406的口服試劑, 在藥物性能上優(yōu)于R406,具有較高的溶解度和生物利用度。
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