R788(FOSTAMATINIB DISODIUM)
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產(chǎn)品名稱:R788(FOSTAMATINIB DISODIUM)CAS:1025687-58-4別名：FOSTAMATINIB;FOSD;TAMATINIBFOSDIUM;6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基]氨基]-2,2-二甲基-4-[(膦酰氧基)甲基]-2H-吡啶并[3,2-B]-1,4-惡嗪-3(4H)-酮鈉鹽;FOSTAMATINIB二鈉鹽英文名：R788(Fostamatinib disodium)
[] - 生物活性R788 (Fostamatinib) Disodium是活性代謝產(chǎn)物R406的前體藥物，是一種Syk抑制劑，IC50為41 nM，強效抑制Syk但不抑制Lyn，對Flt3作用效果弱5倍。Phase 3。
- 體外研究R935788是R406亞甲基磷酸言藥物前體,可在體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為R406。R406(R935788的活性形式)選擇性抑制Syk依賴性信號，EC50為33 nM 到171 nM,比作用于Syk非依賴性通路更有效。 R406抑制多種彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)細(xì)胞系增殖，EC50為 0.8 μM到8.1 μM。 R406 處理，降低BLNK, Akt, GSK-3, FOXO和ERK 磷酸化。此外, R406作用于TCL1白血病，完全抑制抗-IgM抗體誘導(dǎo)的BCR信號。盡管TCL1白血病中存在高水平的組成型激活的Syk，但是R406對白血病細(xì)胞沒有選擇毒性。
- 體內(nèi)研究考慮到R406作用于小鼠的血漿半衰期短于 2小時，R935788分3次給藥，每次間隔3小時，確保在每次給藥期間Syk得到持續(xù)抑制，模仿作用于人類的較長血漿半衰期 (15小時)。盡管在體外細(xì)胞毒性作用相對溫和，但是R935788在體內(nèi)顯著抑制白血病細(xì)胞增殖和存活，這與阻止抗原依賴性B細(xì)胞受體（BCR）的信號相關(guān)，而與抑制組成型Syk活性無關(guān)。R935788每天按80 mg/kg劑量處理小鼠，持續(xù) 18-21 天，有效抑制 TCL1-002, TCL1-551 和 TCL1-870腫瘤生長，在處理末期觀察不到白血病 CD5+/B220+細(xì)胞，R935788顯著延長處理鼠的壽命，平均壽命從 45/46天提高到170/172 天, 且在后期6個月的處理期間完全根除相當(dāng)大比例的惡性細(xì)胞，且不會影響正常 B 淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生。R935788治療也誘導(dǎo)正常和惡性B細(xì)胞從脾臟和淋巴結(jié)中短暫遷移到外周血中，隨后選擇性抑制惡性B細(xì)胞生長。此外, R935788作用于Eμ-TCL1轉(zhuǎn)基因小鼠，也有效作用于自發(fā)的TCL1白血病。
- 特征R935788是臨床上常用的藥物前體 R406的口服試劑, 在藥物性能上優(yōu)于R406，具有較高的溶解度和生物利用度。
