[4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮
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產(chǎn)品名稱:[4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮CAS:1000669-72-6別名：[4-[2-(1H-吲唑-3-基)乙烯基]苯基]-1-哌嗪基甲酮;KW-2449;KW2449;KW2449;KW-2449100MG;3-[(E)-2-{4-[(PIPERAZIN-1-YL)CARBONYL]PHENYL}ETHENYL]-2H-INDAZOLE英文名：[4-[2-(1H-Indazol-3-yl)ethenyl]phenyl]-1-piperazinylmethanone
- 生物活性KW-2449是一種多靶點(diǎn)抑制劑，最有效作用于Flt3，IC50為6.6 nM，作用于Flt3， Bcr-Abl和Aurora A適度有效；對(duì)PDGFRβ， IGF-1R， EGFR沒(méi)有抑制效果。Phase 1。
- 體外研究KW-2449是FLT3, ABL, ABL-T315I, 和Aurora激酶的多激酶抑制劑，用于治療白血病患者。KW-2449作用于攜帶FLT3突變的白血病細(xì)胞，通過(guò)抑制FLT3激酶，而有效抑制生長(zhǎng)，導(dǎo)致磷酸化的-FLT3/STAT5下調(diào),細(xì)胞周期停在 G1期，和細(xì)胞凋亡。KW-2449口服處理 FLT3突變的移植瘤模型，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，具有最低的骨髓抑制率。KW-2449作用于FLT3野生型人白血病，誘導(dǎo)磷酸化的組蛋白 H3降低, 細(xì)胞周期停在G2/M,和細(xì)胞凋亡。KW-2449作用于抗Imatinib的白血病，通過(guò)同時(shí)下調(diào)BCR/ABL 和Aurora 激酶而釋放阻力。人血漿蛋白，如α1-酸性糖蛋白，不會(huì)影響KW-2449的抑制活性。KW-2449作用于多種 類型白血病，有效抑制生長(zhǎng)。KW-2449作用于攜帶 FLT3突變和抗Imatinib突變的白血病患者，具有顯著活性，且臨床研究也獲得授權(quán)。KW-2449 降低FLT3和 STAT5的磷酸化程度，這種作用存在劑量依賴性。此外, KW-2449有效抑制ABL-T315I, IC50 為 4 nM。另一方面, KW-2449即使?jié)舛葹? μM時(shí)，對(duì) PDGFRβ, IGF-1R, EGFR, 及多種絲/蘇氨酸激酶沒(méi)有作用效果。KW-2449 作用于表達(dá)FLT3/ITD的白血病細(xì)胞和FLT3/KDM激活的以及過(guò)表達(dá)野生型FLT3的白血病細(xì)胞，都有效抑制生長(zhǎng)。與抑制生長(zhǎng)相一致, KW-2449作用于MOLM-13細(xì)胞，抑制FLT3 (P-FLT3) 及其下游分子磷酸-STAT5(P-STAT5)磷酸化，這種作用存在劑量依賴性。而且, KW-2449提高G1期百分?jǐn)?shù)，而降低S期百分?jǐn)?shù)導(dǎo)致凋亡細(xì)胞數(shù)增高。 KW-2449 可以使組成型活化的WT-FLT3 激酶去磷酸化，而不抑制白血病細(xì)胞增殖。 KW-2449迅速被吸收，并轉(zhuǎn)化為一個(gè)主要的代謝產(chǎn)物M1。臨床前期研究顯示單胺氧化酶-B(MAO-B)和醛氧化酶使KW-2449轉(zhuǎn)化為其主要代謝產(chǎn)物M1。KW-2449通過(guò)抑制FLT3/ITD而調(diào)節(jié)細(xì)胞毒性。KW-2449是FLT3抑制劑，誘導(dǎo)下游靶點(diǎn)STAT5受抑制。 KW2449與HDACIs協(xié)同作用于Ph+ CML細(xì)胞，誘導(dǎo)凋亡，這種作用存在時(shí)間和濃度依賴性。KW2449作用于CML細(xì)胞，協(xié)同增強(qiáng)Vorinostat/SNDX275 殺傷力。KW-2449對(duì)另外的抗IM Bcr/Abl+的白血病細(xì)胞具有活性。KW2449作用于nocodozole處理的K562細(xì)胞，適度降低組蛋白 H3 磷酸化, 組蛋白是Aurora B活性指示劑。
- 體內(nèi)研究KW-2449口服處理給藥MOLM-13移植瘤模型，處理14天，具有顯著的抗癌效果，這種作用存在劑量依賴性。
- 特征Investigated as a FLT3 inhibitor in clinical trials, with others in early development.
