AZD-4547
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產(chǎn)品名稱:AZD-4547CAS:1035270-39-3別名：REL-N-[5-[2-(3,5-二甲氧基苯基)乙基]-1H-吡唑-3-基]-4-[(3R,5S)-3,5-二甲基-1-哌嗪基]苯甲酰胺;REL-N-(5-(3,5-二甲氧基苯乙基)-1H-吡唑-3-基)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺;AZD-4547;REL-N-[5-[2-(3,5-DIMETHOXYPHENYL)ETHYL]-1H-PYRAZOL-3-YL]-4-[(3R,5S)-3,5-DIMETHYL-1-PIPERAZINYL]BENZAMIDE;AZD4547/AZD-4547;AZD4547,FREEBASE,>99%;REL-N-[5-[2-(3,5-DIMETHOXYPHENYL)ETHYL]-1H-PYRAZOL-3-YL]-4-[(3R,5S)-3,5-DIMETHYL-1-PIPERAZINYL]BENZ;AZD4547,一種有效的FGFR家族抑制劑英文名：AZD-4547
- 生物活性AZD4547是一種新型選擇性的FGFR抑制劑，靶向作用于FGFR1/2/3，IC50為0.2 nM/2.5 nM/1.8 nM，對FGFR4， VEGFR2(KDR)具有微弱的作用活性，對IGFR， CDK2和p38幾乎沒有作用活性。Phase 2/3。
- 體外研究與 FGFR1-3相比, AZD4547作用于FGFR4，活性微弱，IC50為165 nM。AZD4547 只抑制重組 VEGFR2 (KDR) 激酶活性， IC50為 24 nM,在體外選擇性作用于一組多種代表性的人類激酶。0.1 μM AZD4547 作用于一系列重組激酶，包括 ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2,和 PI3K，沒有作用活性。相應(yīng)地,在細(xì)胞磷酸化實驗中，可觀察到AZD4547 作用于FGFR1-3的選擇性比作用于 FGFR4, IGFR, 和 KDR高。AZD4547在體外,只有作用于表達(dá)去調(diào)控FGFRs 如KG1a, Sum52-PE,和KMS11的腫瘤細(xì)胞，具有有效抗增殖活性，IC50 為18-281 nM,而對MCF7 及100 種以上其他腫瘤細(xì)胞無活性。AZD4547 處理人類腫瘤細(xì)胞，有效抑制FGFR 和 MAPK 磷酸化,這種作用存在劑量依賴性。AZD4547 也有效抑制FRS2 和 PLCγ磷酸化,及下游FGFR信號。另外, AZD4547作用于乳腺細(xì)胞系，MCF7和Sum52-PE 而不是KG1a和 KMS11細(xì)胞，影響AKT磷酸化。AZD4547處理Sum52-PE 和 KMS11細(xì)胞，顯著誘導(dǎo)凋亡,作用于KG1a細(xì)胞，顯著提高細(xì)胞周期在G1期停滯而不是凋亡, 而作用于MCF7細(xì)胞，對細(xì)胞周期分布和凋亡都沒有作用效果。
- 體內(nèi)研究AZD4547按3 mg/kg劑量口服處理攜帶KMS11腫瘤的小鼠，每天兩次，與空白對照組相比，顯著抑制53%腫瘤生長，AZD4547 按 12.5 mg/kg劑量每天處理一次，或按 6.25 mg/kg劑量每天處理兩次，則完全抑制腫瘤，這與p-FGFR3的藥效學(xué)調(diào)節(jié)劑量正相關(guān)，且降低 KMS11腫瘤細(xì)胞增殖。而且, AZD4547按 12.5 mg/kg劑量口服處理給藥FGFR1融合KG1a 移植瘤模型，每天一次，抑制65% 腫瘤生長。在有效劑量水平，AZD4547不表現(xiàn)出抗血管生成的效果。AZD4547 對血壓沒有顯著作用效果，因此在體內(nèi)缺乏 抗-KDR 活性。相應(yīng)地, AZD4547按6.25 mg/kg劑量口服處理對Cediranib敏感的移植瘤模型，包括 Calu-6, HCT-15 和 LoVo，每天兩次，沒有作用活性。
- 特征AZD4547高選擇性作用于 FGFR1-3，比作用于FGFR4選擇性高。AZD4547有效作用于野生型和突變型FGFR酪氨酸激酶活性。
