N-[3-[4,5-二氫-4-甲基-6-[[4-(4-嗎啉基羰基)苯基]氨基
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產(chǎn)品名稱:N-[3-[4,5-二氫-4-甲基-6-[[4-(4-嗎啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代-2-吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(叔丁基)苯甲酰胺CAS:910232-84-7別名：N-[3-[4,5-二氫-4-甲基-6-[[4-(4-嗎啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代-2-吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(叔丁基)苯甲酰胺;G-182;CGI-1746;CGI1746;CGI1746英文名：N-[3-[4,5-Dihydro-4-methyl-6-[[4-(4-morpholinylcarbonyl)phenyl]amino]-5-oxo-2-pyrazinyl]-2-methylphenyl]-4-(tert-butyl)benzamide
- 生物活性CGI1746 是強效的高度選擇性的小分子Btk抑制劑，其IC50為1.9 nM。
- 體外研究CGI1746對Btk具有特異性，選擇性比Tec 和 Src家族激酶高～1,000倍。在非ATP競爭性結(jié)合測試中，Btk的解離常數(shù)為1.5 nM。CGI1746以新的結(jié)合模式抑制Btk活性，其穩(wěn)定了無活性非磷酸化的酶構(gòu)象。CGI1746抑制對酶活化必要的自動和磷酸轉(zhuǎn)移的步驟。CGI1746完全抑制抗IgM誘導(dǎo)的小鼠和人B細胞增殖，IC50s分別為134 nM 和 42 nM，但是不影響抗CD3和抗CD28誘導(dǎo)的T細胞增殖。CGI1746有效抑制從四個捐贈人的扁桃體中分離出的CD27+IgG+ B細胞的增殖，平均IC50為112 nM。在巨噬細胞中，CGI1746廢除FcγRIII誘導(dǎo)的TNFα，IL-1β 和 IL-6產(chǎn)生。CGI1746有效抑制固定化或可溶性的免疫復(fù)合物刺激的人單核細胞中TNFα和 IL-1β的產(chǎn)生，并較小程度地抑制IL-6 (高出3倍或8倍的IC50)產(chǎn)生。
- 體內(nèi)研究CGI1746廢除B細胞依賴性關(guān)節(jié)炎。CGI174治療(100 毫克/千克，皮下注射，一天兩次)導(dǎo)致整體臨床關(guān)節(jié)炎被顯著抑制(97%)。在陽性抗膠原蛋白 II抗體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(CAIA)模型中，CGI1746治療大幅度降低TNFα，IL-1β ，IL-6，以及MCP1 和MIP-1α的mRNA和蛋白質(zhì)水平。在患有關(guān)節(jié)炎的小鼠和大鼠體內(nèi)，CGI1746能夠很好地阻斷TNFα，并顯著減少其臨床數(shù)量，同時降低關(guān)節(jié)發(fā)炎。
