帕納替尼
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產(chǎn)品名稱:帕納替尼CAS:943319-70-8別名：AP24534;PONATINIB;3-(IMIDAZO[1,2-B]PYRIDAZIN-3-YLETHYNYL)-4-METHYL-N-(4-((4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)METHYL)-3-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)BENZAMIDE;3-(2-咪唑并[1,2-B]噠嗪-3-乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺;帕納替尼PONATINIB;泊那替尼;帕納替尼;帕拉替尼;帕納替尼PONATINIB(WITH4INTS.);帕納替尼泊那替尼帕納替尼AP24534英文名：Ponatinib
- 密度 1.3
- CAS 數(shù)據(jù)庫943319-70-8
- 抗癌藥帕納替尼（Ponatinib）是一種抗癌藥物。2012年12月經(jīng)美國FDA批準上市，用于治療成人慢性粒細胞白血?。–ML）、“費城染色體陽性”（Ph+）急性淋巴細胞白血?。ˋLL）。主要用于治療對達沙替尼或尼洛替尼治療無效的患者，或不能耐受達沙替尼或尼洛替尼的患者，以及不適合伊馬替尼后續(xù)治療的患者。也可用于治療具有基因突變（“T315I 突變”）的患者，該基因突變使患者對伊馬替尼、達沙替尼或尼洛替尼產(chǎn)生耐藥。還用于治療成人未使用過其他TKIs治療的CML和Ph+ALL。它是目前唯一對Bcr-Abl激酶T315I 突變有效的上市藥物。帕納替尼于2013年7月在歐盟通過集中審批程序獲得批準。
帕納替尼是第三代多靶點酪氨酸激酶抑制劑，多靶點酪氨酸激酶抑制劑的典型代表藥物有蘇尼替尼、伊馬替尼、索拉菲尼和伐他拉尼等。
2013年11月22日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布消息，由于帕納替尼有引起致命性血凝塊和嚴重血管狹窄的風險，人用藥品委員會（CHMP）提出更新帕納替尼的使用建議，以幫助患者最小化血凝塊阻塞動脈或靜脈的風險。 - 藥理作用帕納替尼(Ponatinib)在體外能有效抑制在FGFR1－4激酶的活性，其IC50值分別為2，2，18 和8nmol/L，在沒有白細胞介素－3的細胞內(nèi)，帕納替尼對抑制細胞FGFR1－4激酶表達的IC50值分別是24、8、8和34nmol/L，同時檢測了在每個細胞中帕納替尼對FGFR1－4磷酸化的抑制作用，其IC50值分別是39、29、32 和39 nmol /L。檢測了對子宮內(nèi)膜、膀胱、胃和胸腺中多個細胞系FGFR的抑制作用，相對其他藥物來說帕納替尼表現(xiàn)出了明顯的藥理作用，比如其在抑制子宮內(nèi)膜AN3CA和MFE－296細胞增殖的GI50值為14和61nmol/L，這表明帕納替尼是一個強大的FGFR抑制劑。在小鼠腫瘤異種移植模型中，每天10mg/kg或30mg/kg，腫瘤抑制率分別是49%和82%。
帕納替尼能夠抑制檢測中所有的BCR－ABL突變株，抑制小鼠體內(nèi)腫瘤細胞的BCR－ABLT315I，是一個治療慢性粒細胞白血病的廣泛活性的BCR－ABL抑制劑。帕納替尼抑制生長細胞表達的BCR－ABL本身或是其異變體，將帕納替尼作用于白血病患者的單核細胞后比正常細胞數(shù)量少500倍，帕納替尼也抑制BCR－ABLT315I的激酶活性和原發(fā)性慢性粒細胞白血病細胞的集落形成，SRC，F(xiàn)GFR，VEGFR和PDGFR家族激酶是各種惡性腫瘤潛在的靶點，帕納替尼能夠抑制這些激酶，會是一個廣泛治療腫瘤的藥物。
帕納替尼不僅在臨床上能以有效的藥物濃度抑制BCR－ABL自身和其突變體，而且在體外能有效抑制包括FLT3、KIT、纖維細胞生長因子受體1( FGFR1)和血小板衍生生長因子受體α(PDGFRα)的活性，用包含這些受體活性形式的白血病細胞系進行實驗，我們發(fā)現(xiàn)它能有效抑制受體的磷酸化和細胞的增殖，在急性髓細胞性白血病患者中帕納替尼抑制FLT3 －ITD突變體的活性達到30%，在MV4－11( FLT3－ITD+/+)急性髓細胞性白血病細胞中，帕納替尼在小于10nmol/L的濃度下就能抑制FLT3信號和誘導細胞凋亡，在MV4－11小鼠異種移植模型中，帕納替尼以劑量依賴性來抑制信號使腫瘤消退。在第一階段臨床試驗中帕納替尼成功地抑制了難治性慢性粒細胞白血病患者BCR－ABL突變的功能，從發(fā)病率和FLT－ITD改變的重要性都能表明這種酶在白血病的發(fā)病機制。臨床前研究也表明FLT3抑制劑能用來殺滅FLT3－依賴的白血病細胞. - 毒副作用帕納替尼的說明書帶有加黑框的警告，警示有致血管阻塞、心臟衰竭和肝毒性的風險。帕納替尼最常見的非血液學不良反應（≥20％）有高血壓、皮疹、腹痛、疲乏、頭痛、皮膚干燥、便秘、關節(jié)痛、惡心和發(fā)熱。血液學不良反應包括血小板減少癥、貧血、中性粒細胞減少、淋巴細胞減少和白細胞減少。
- 標準劑量帕納替尼的推薦劑量為45mg/d，采用口服給藥。
- 藥物相互作用CYP3A4 酶能促進帕納替尼的代謝，所以在用藥期間，應避免同時使用強效CYP3A4抑制劑。
有關帕納替尼的藥理作用、毒副作用、藥物禁忌等是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。（2015-10-23） - 藥物禁忌無明顯藥物禁忌，但有肝功能障礙、心臟功能障礙及血栓患者應慎用該藥。
