GSK461364
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產(chǎn)品名稱:GSK461364CAS:929095-18-1別名：5-[6-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-噻吩羧胺;GSK461364;5-[6-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1H-苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙氧基]-2-噻吩甲酰胺;GSK461364,一種有效的POLO-LIKEKINASE1抑制劑英文名：GSK461364
- 生物活性GSK461364抑制純化的Plk1，Ki為2 nM，比作用于Plk2/3選擇性高1000倍。Phase 1。
- 體外研究GSK461364作用于非細(xì)胞分裂細(xì)胞，從多起點(diǎn)抑制癌細(xì)胞系增殖。 野生型p53的RNA沉默提高GSK461364的抗增殖活性。許多癌癥療法對(duì)p53野生型患者更有效, p53缺陷腫瘤對(duì)GSK461364的高度敏感性可提供治療腫瘤的機(jī)會(huì)。GSK461364是噻吩酰胺，在體外，抑制純化的Plk1酶，Ki為2 nM，作用于Plk1比作用于 Plk2和 Plk3選擇性高100多倍。GSK461364是有效的細(xì)胞增殖抑制劑，低于100 nM 時(shí)作用于大部分細(xì)胞系，抑制50% 生長(zhǎng)(GI50)，作用于人無(wú)增殖細(xì)胞系具有有限的毒性。GSK461364抑制細(xì)胞周期進(jìn)展是濃度依賴性的，高濃度時(shí)，使細(xì)胞在G2期發(fā)生延遲，較低濃度時(shí)使細(xì)胞停在M 期。目前, GSK461364按劑量遞增方式首次用在人體試驗(yàn)階段。攜帶TP53基因突變的細(xì)胞系對(duì) GSK461364更敏感，且作用于一些p53野生型(WT)細(xì)胞，通過(guò)RNA沉默抑制p53 反應(yīng)，使敏感性增加。而且, 這些更敏感的細(xì)胞系染色體不穩(wěn)定性提高，這是與TP53突變相關(guān)的一個(gè)特點(diǎn)。 在臨床前期研究中, GSK461364作用于多種(>120)腫瘤細(xì)胞系，具有抗增殖活性，且有效抑制這些細(xì)胞系中的 83%和91%細(xì)胞增殖，IC50分別低于50和100 nM。
- 體內(nèi)研究GSK461364作用于培養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)，可以抑制細(xì)胞生長(zhǎng)或產(chǎn)生細(xì)胞毒性，但在適當(dāng)劑量處理下,可以導(dǎo)致移植瘤模型發(fā)生腫瘤衰退。GSK461364 作用于移植瘤模型，具有明顯的抗癌活性。 GSK461364作用于小鼠移植瘤，使細(xì)胞周期停滯，這種作用存在劑量依賴性，與作用于腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)。 GSK461364腹腔注射處理不同移植瘤模型，包括Colo205移植瘤，導(dǎo)致衰退或腫瘤生長(zhǎng)延遲。在體內(nèi)，使用GSK461364抑制Plk1，導(dǎo)致有絲分裂停滯，形成由單極或倒塌的有絲分裂紡錘體組成的異常有絲分裂。
- 特征GSK461364是有效的，可逆的ATP競(jìng)爭(zhēng)性的Plk1選擇性抑制劑，作用于Plk1比作用于Plk2和Plk3選擇性至少高390倍，而比作用于一組48種其他激酶選擇性高1×103倍。
