4-[(2,6-二氯芐基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺
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產(chǎn)品名稱:4-[(2,6-二氯芐基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺CAS:844442-38-2別名：4-[(2,6-二氯芐基)氨基]-N-4-哌啶1H-吡唑-3-羧胺;N-(4-哌啶基)-4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酰胺英文名：4-[(2,6-dichlorobenzoyl)amino]-N-4-piperidinyl1H-pyrazole-3-carboxamide[] - 生物活性AT7519是多種CDK抑制劑，作用于CDK1， 2， 4， 6和9時(shí)，IC50為10-210 nM，對(duì)CDK3作用效果稍弱，對(duì)CDK7幾乎沒有抑制活性。Phase 2。
- 體外研究AT7519是ATP競(jìng)爭(zhēng)性CDK 抑制劑，作用于CDK1 時(shí)Ki值為38 nM。 AT7519作用于所有非CDK激酶（除了GSK3β，IC50=89 nM）沒有抑制活性。AT7519作用于多種人類腫瘤細(xì)胞系，顯示有效的抗增殖活性，IC50值從作用于MCF-7的40 nM到作用于 SW620 的940 nM ，與抑制CDK1和 CDK2一致。 AT7519作用于多發(fā)性骨髓瘤(MM)細(xì)胞系48小時(shí)，誘導(dǎo)劑量依賴性毒性IC50值從 0.5到2 μM，最敏感細(xì)胞系為MM.1S (0.5 μM)和U266 (0.5 μM) ，最抵抗細(xì)胞為MM.1R (>2 μM), 但是作用于外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMNC)不會(huì)誘導(dǎo)毒性。AT7519部分克服由 IL6 和IGF-1引起的增殖優(yōu)勢(shì)，且保護(hù)骨髓基質(zhì)細(xì)胞 (BMSCs)。AT7519 誘導(dǎo)RNA pol II CTD 在serine 2 和serine 5 位點(diǎn)快速去磷酸化, 且作用于MM 細(xì)胞通過產(chǎn)生毒性而抑制部分轉(zhuǎn)錄 。AT7519通過下調(diào)GSK-3β磷酸化而誘導(dǎo) GSK-3β激活，也因?yàn)?AT7519誘導(dǎo)凋亡，但是不抑制轉(zhuǎn)錄。
- 體內(nèi)研究AT7519 按9.1 mg/kg劑量作用于 HCT116 和HT29 結(jié)腸癌移植瘤模型，每天兩次，引起早期和晚期腫瘤衰退。 AT7519按 15 mg/kg 劑量作用于攜帶人類MM移植瘤的小鼠模型，抑制腫瘤生長(zhǎng)，這和提高的caspase 3激活相關(guān)。
