PHA767491
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產(chǎn)品名稱:PHA767491CAS:845714-00-3別名：1,5,6,7-四氫-2-(4-吡啶基)-4H-吡咯并[3,2-C]吡啶-4-酮;PHA-767491;CAY10572;PHA767491;PHA767491英文名：PHA 767491 HYDROCHLORIDE
- 密度 1.287
- 儲存條件 Desiccate at RT
- 生物活性PHA-767491是一種有效的，ATP競爭性的，雙重Cdc7/CDK9抑制劑，IC50分別為10 nM和34 nM，比作用于CDK1/2和GSK3-β選擇性高20倍左右，比作用于MK2和CDK5選擇性高50倍，比作用于PLK1和CHK2選擇性高100倍。
- 體外研究PHA-767491 20倍選擇性作用于Cdk1, Cdk2 和 GSK3-β,50倍選擇性作用于MK2和Cdk5，100倍選擇性作用于 PLK1 和 CHK2。PHA-767491 抑制多種人類細胞系增殖，IC50為從作用于SF-268 細胞的0.86 μM 到 作用于K562細胞的5.87 μM, 且按p53非依賴方式幾乎顯著誘導(dǎo)所有細胞凋亡，而5-FU 或Gemcitabine 只作用于一小部分細胞系。不同于現(xiàn)在的DNA合成抑制劑，5 μM PHA-767491 阻斷 DNA 復(fù)制開始而不是復(fù)制叉的進展，歸因于Cdc7 激酶和Mcm2 在Cdc7依賴性Ser40 位點的磷酸化受特定抑制。 3 μM PHA-767491 處理抗ABT-737的 OCI-LY1 和 SU-DHL-4 細胞，顯著降低上調(diào)的Mcl-1水平，可能因為 Cdk9受抑制, 導(dǎo)致對ABT-737的敏感性恢復(fù)。 1 μM PHA-767491作用于靜態(tài)慢性淋巴細胞白血病(CLL)細胞，可觀察到直接線粒體依賴性的促凋亡效果，EC50為0.34-0.97 μM。5 μM PHA-767491 處理 CD154 和IL-4刺激的增殖CLL細胞，通過抑制Cdc7而不是觸發(fā)細胞死亡而廢除DNA合成。
- 體內(nèi)研究PHA-767491 每天處理兩次，持續(xù)5天，顯著抑制HL60移植瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，按20 mg/kg 和30 mg/kg劑量處理，TGI分別為50% 和92%,這種效果在A2780, Mx-1, 和 HCT-116移植瘤模型和 DMBA誘導(dǎo)的乳腺癌中也很顯著, 與Cdc7受抑制相關(guān)，隨后降低Mcm2在Cdc7依賴性Ser40 位點的磷酸化。
- 特征PHA-767491是第一個通過控制 DNA 復(fù)制起始而不是延伸階段而影響機制的抑制劑。
