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氨基酸及其衍生物 抑制劑 常見氨基酸及蛋白質(zhì)類藥
MK-5108 (VX-689)
發(fā)布者：信康   瀏覽次數(shù)：
  • 產(chǎn)品名稱:MK-5108 (VX-689)
  • CAS:1010085-13-8
  • 別名：反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-[[6-(2-噻唑基氨基)-2-吡啶基]甲基]環(huán)己烷甲酸
  • 英文名：MK-5108 (VX-689)
  • []
    • 生物活性MK-5108 (VX-689)是一種高選擇性的Aurora A抑制劑，IC50為0.064 nM，作用于Aurora A比作用于Aurora B/C選擇性高220和190倍，抑制TrkA，選擇性低100倍。Phase 1。
    • 體外研究MK-5108 抑制Aurora-A 活性，是ATP競爭性抑制劑。與其他蛋白激酶相比，MK-5108 高度選擇性作用于Aurora-A。MK-5108只有抑制一種激酶(TrkA)時，選擇性<100倍。MK-5108抑制Aurora-A時選擇性比MLN8054高。與誘導(dǎo)產(chǎn)生pHH3陽性細(xì)胞相一致，MK-5108 誘導(dǎo)細(xì)胞在G2-M 期累積。MK-5108抑制腫瘤細(xì)胞增殖，包括HCC1143, AU565, MCF-7, HCC1806和 CAL85-1，IC50分別為0.42 μM, 0.45 μM, 0.52 μM, 0.56μM 和0.74 μM。 MK-5108作用于LEIO285, LEIO505和SK-LSM1細(xì)胞，降低細(xì)胞活性，這種作用存在劑量依賴性，IC50約為100 nM。MK-5108處理48和72小時后，提高細(xì)胞在G2/M 期的比例。與DMSO處理的對照組相比，在相同時間點 MK-5108 顯著提高Caspase 3/7活性。MK-5108作用于LEIO505細(xì)胞24小時而不是48或72小時，使細(xì)胞在G2/M期積累。MK-5108 使ULMS 細(xì)胞系停在M期,MK-5108降低Gemcitabine作用于LEIO285細(xì)胞的IC50值，但是提高Gemcitabine 作用于LEIO505和SK-LMS1細(xì)胞的IC50值。
    • 體內(nèi)研究MK-5108 按16 mg/kg 和 32 mg/kg劑量處理，誘導(dǎo)產(chǎn)生pHH3陽性細(xì)胞。MK-5108 按8 mg/kg 和16 mg/劑量處理血漿濃度為1.7 μM 和4.4 μM。MK-5108 處理腫瘤和皮膚組織，2小時后誘導(dǎo)pHH3 產(chǎn)生，到4小時達(dá)到最高量。MK-5108 按15 mg/kg和 30 mg/kg劑量處理 顯著抑制腫瘤生長，實驗組平均腫瘤體積改變與對照組體積改變之比百分?jǐn)?shù) (%T/C) 處理第11天分別為10% 和?6%, 處理18天 分別為17% 和5% 。MK-5108 按以上兩種劑量處理，耐藥性都良好，實驗動物體重降低都很小。MK-5108斷斷續(xù)續(xù)處理攜帶SW48腫瘤的裸鼠，具有顯著的抗癌活性, MK-5108 按15 mg/kg和 45 mg/kg 劑量處理抑制腫瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，處理第10天%T/C分別為35% 和7%, 處理第27天，%T/C分別為58% 和32%。